新しい論文をiScienceに発表しました

Lysosomal stress drives the release of pathogenic α-synuclein from macrophage lineage cells via the LRRK2-Rab10 pathway

Tetsuro Abe*, Tomoki Kuwahara*, Shoichi Suenaga, Maria Sakurai, Sho Takatori, Takeshi Iwatsubo (*co-first author)

iScience 27(2):108893, 2024, doi: 10.1016/j.isci.2024.108893

典型的なパーキンソン病（PD）脳においては線維化したαシヌクレインタンパク質（α-Syn）の蓄積が認められ、そのようなPDの病因遺伝子としてLRRK2がよく知られています。しかし、α-Syn蓄積とLRRK2をつなぐメカニズムはこれまで不明でした。LRRK2は細胞小器官であるリソソームにストレスを与えると活性化し、リソソーム内容物の細胞外放出を促します。今回私たちは、α-Syn線維を取り込んだマクロファージやミクログリアにリソソームストレスを加えると、不溶性α-Synが速やかに細胞外に放出されることを見出しました。この放出はLRRK2とその基質であるRab10に依存しており、さらにエクソソームの機構を介していること、マクロファージ系細胞特異的に生じることも分かりました。一方、細胞に暴露されたα-Syn線維はリソソームに運ばれるとともに、LRRK2をリソソーム膜に動員して活性化することも見出しました。これらの発見は、ミクログリアなどのマクロファージ系細胞ではα-Syn線維が取り込まれるとLRRK2の活性化を介してα-Synがエクソソームとともに再放出されることを示しており、この機構がα-Syn線維の蓄積や生体内伝播に寄与している可能性があると考えられます。

論文へのリンクはこちら。 本研究はScienceFeatured.comにて紹介されました。(2024.3.28)