新しい論文をHuman Molecular Geneticsに発表しました

RNA binding mediates neurotoxicity in the transgenic Drosophila model of TDP-43 proteinopathy

Ryoko Ihara, Koji Matsukawa, Yusei Nagata, Hayato Kunugi, Shoji Tsuji, Takahiro Chihara, Erina Kuranaga, Masayuki Miura, Tomoko Wakabayashi, Tadafumi Hashimoto and Takeshi Iwatsubo

Human Molecular Genetics 22(22):4474-4484, 2013

First Published on June 25, 2013, doi: 10.1093/hmg/ddt296

TDP-43は家族性筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病因遺伝子であり、家族性及び孤発性ALS患者の運動ニューロンや、前頭側頭葉型変性症（FTLD）患者の大脳皮質において、細胞内封入体として蓄積することが知られています。しかし、これまでどのようにしてTDP-43が神経変性を引き起こすか不明でした。私たちはショウジョウバエの複眼や運動ニューロンにTDP-43を過剰発現させることにより、進行性の神経細胞死を引き起こすモデル動物を作出し、家族性ALSに連鎖するTDP-43の変異や、TDP-43を細胞質に局在させる変異は神経細胞変性を増悪させることを見出しました。さらに、TDP-43はDNA/RNA結合タンパク質であることから、TDP-43のRNA結合能と神経細胞死との関わりを検討したところ、RNA結合能を失ったTDP-43は神経細胞死を引き起こさないことを発見しました。これらの結果は、TDP-43がRNA結合を介して神経細胞死を引き起こすことを示すものであり、神経難病であるALSやFTLDの病因解明、根本治療薬開発に重要な手がかりを与えると期待されます。本研究は本学大学院医学系研究科神経内科学教室、薬学系研究科遺伝学教室との共同研究の成果です。