新しい論文をJournal of Biological Chemistryに発表しました

Familial ALS-linked Mutations in Profilin 1 Exacerbate TDP-43-induced Degeneration in the Retina of Drosophila Melanogaster through an Increase in the Cytoplasmic Localization of TDP-43

Koji Matsukawa, Tadafumi Hashimoto, Taisei Matsumoto, Ryoko Ihara, Takahiro Chihara, Masayuki Miura, Tomoko Wakabayashi, Takeshi Iwatsubo

J Biol Chem 2016 Nov 4; 291(45):23464-23476, doi: 10.1074/jbc.M116.729152

TDP-43は家族性筋萎縮性側索硬化症 (ALS) の病因遺伝子であり、家族性および大多数の孤発性ALS患者の運動ニューロンや、前頭側頭葉変性症 (FTLD) 患者の大脳皮質においてTDP-43タンパク質が神経細胞内に細胞質封入体として蓄積することが知られています。私たちは、これまでにTDP-43をショウジョウバエの複眼に過剰発現するモデル動物を作出し、進行性の複眼変性が導かれることを明らかにしてきました。一方で近年、家族性ALSの新しい病因遺伝子としてProfilin 1 (PFN1) が報告されました。しかし、PFN1がどのようにして神経変性を引き起こすのか、またTDP-43との関連は明らかではありませんでした。本研究では、ショウジョウバエの複眼にTDP-43およびPFN1を過剰発現するモデルを作出し、家族性ALSに連鎖するPFN1の変異がTDP-43による複眼変性を増悪させることを発見しました。さらに、家族性ALS変異型PFN1がTDP-43の細胞内局在を核から細胞質へ移行させることにより、毒性を増悪させていることを見いだしました。この結果は、根本治療法の開発が待たれるALSやFTLDの病因解明に重要な洞察を与えることが期待されます。本研究は、本学大学院薬学系研究科遺伝学教室との共同研究の成果です。