新しい論文をMolecular Neurodegenerationに発表しました

Binding of longer Aβ to transmembrane domain 1 of presenilin 1 impacts on Aβ42 generation

Yu Ohki, Naoaki Shimada, Aya Tominaga, Satoko Osawa, Takuya Higo, Satoshi Yokoshima, Tohru Fukuyama, Taisuke Tomita, Takeshi Iwatsubo

Molecular Neurodegeneration 9(1):7, 2014

γセクレターゼの活性中心サブユニットプレセニリンがどのようにしてAβのC末端長を決定しているかについては明らかになっていません。私達は2011年にAβ42産生を変化させるGSM-1がプレセニリンの第一膜貫通領域に結合することを報告しました（Ohki et al., EMBO J 2011）。今回、異なる構造を持ちAβ42産生を上昇させる低分子化合物Fenofibrateも第一膜貫通領域に結合することを見出しました。そしてこの領域と、APP切断中間産物である「長いAβ」の選択的な結合が、Aβ42産生量に影響を与えることを明らかにしました。本研究はγセクレターゼによる膜内配列切断機構の解明につながると同時に、プレセニリンの第一膜貫通領域がアルツハイマー病治療薬候補であるGSMの創薬標的領域となりうることを示しています。本研究は本学大学院薬学系研究科天然物合成化学教室（現、名古屋大学大学院創薬科学研究科）との共同研究の成果です。