新しい論文をJournal of Neuroscienceに発表しました

Genetic reduction of insulin signaling mitigates amyloid-β deposition by promoting expression of extracellular matrix proteins in the brain

Toshiharu Sano, Toshitaka Ochiai, Takeru Nagayama, Ayaka Nakamura, Naoto Kubota, Takashi Kadowaki, Tomoko Wakabayashi and Takeshi Iwatsubo

J Neurosci 43:7226-7241, 2023, doi: 10.1523/JNEUROSCI.0071-23.2023

インスリンシグナルの阻害は、様々な動物種において寿命の延長や老化の抑制などのポジティブな効果をもたらします。これまでに、私たちを含む複数のグループの研究から、インスリンシグナル伝達に関わる分子の遺伝的欠損が、アルツハイマー病モデルマウスの脳におけるアミロイドβ（Aβ）の蓄積を顕著に抑制することが示されていました（Wakabayashi et al., Mol Neurodegener 2019; Ochiai et al., Neurobiol Dis 2021）。しかし、その背景にある分子機序は未解明でした。私たちは網羅的遺伝子発現解析を行い、インスリン受容体基質2（IRS-2）の欠損が、脳内の細胞外マトリックス（ECM）発現を増加させること、そしてその制御にTGF-β/Smadシグナルが関与している可能性を見出しました。これらのECM分子はAβの線維化を阻害する作用を示し、また、IRS-2欠損マウスの脳では、Aβ凝集核（シード）の注入により誘導されるアミロイド蓄積が顕著に抑制されました。これらの結果から、インスリンシグナルに関連した抗老化作用のひとつとして、脳ECMの変容を介したAβ凝集の制御を新たに提唱しました。 論文へのリンクはこちら。