新しい論文をThe Journal of Biological Chemistryに発表しました

Sulindac Sulfide Is a Noncompetitive γ-Secretase Inhibitor That Preferentially Reduces Aβ42 Generation

Yasuko Takahashi, Ikuo Hayashi, Yusuke Tominari, Kentaro Rikimaru, Yuichi Morohashi, Toshiyuki Kan, Hideaki Natsugari, Tohru Fukuyama, Taisuke Tomita, Takeshi Iwatsubo

The Journal of Biological Chemistry 278(20):18664-18670 (2003)

First Published on March 10, 2003, doi: 10.1074/jbc.M301619200

γ-secretaseはAPPのみならず他の基質も切断することから、γ-secretase阻害によるアルツハイマー病治療・予防については、重篤な副作用が懸念されています。疫学的調査より、非ステロイド性抗炎症薬の服用がアルツハイマー病の発症リスクを低下させることが報告されています。そのメカニズムについては不明ですが、主に脳内での抗炎症作用によるものであると考えられてきました。しかし2001年、一部の非ステロイド性抗炎症薬がγ-secretase活性に影響を与え、Aβ42産生を特異的に阻害すること、また Notch切断は阻害しないことが報告されました。そこで私たちは非ステロイド性抗炎症役が直接γ-secretaseに対して阻害作用を持つかどうかを検討するため、in vitro γ-secretaseアッセイ系を構築し検討しました。その結果Sulindac sulfideはAβ42産生を有意に阻害すること、また高濃度ではAβ40産生、Notch切断も阻害するγ-secretase阻害剤であることを証明しました。今後Sulindac sulfideをリード化合物とした創薬を行うことで、Aβ42産生のみを抑制し、副作用の少ないアルツハイマー病予防・治療薬の開発につながるものと期待されます。